三氧化二砷治白血病发明人之争6
作者：棒棒医生
不知不觉，这个系列已经写了5篇，但还有很多问题没有说清楚，越写越觉得自己陷入了一个深渊。趁着这个周末，还是赶紧画个句号算了吧。
关于药物的原创发明和改良，不断有知情人给我提供新的信息。总的结论没有变化，药物的发明和改良，主要是韩太云药师的功劳，与临床医师几乎没有关系。有老员工回忆，大约在80年代初，进行过含轻粉和不含轻粉的小型临床对照试验，结论是没有区别，所以，就去掉了轻粉。但是，这个极其重要的试验却没有任何记录，也没有在自1973年以来的任何文章中出现，诚为可惜！按照这一说法，可能早在1984年前，癌灵一号就已经是单纯的三氧化二砷了。另外，三氧化二砷从一开始自砒石中提取到直接用化学试剂，也不清楚具体的时间。说明书和论文中直到90年代初，成分还有砒石。但多位知情人和药剂科当事人均肯定，很早就单用三氧化二砷化学制剂了。三氧化二砷化学原料是从湖北武汉一家化工厂买的，为了买这个，还通过公安安全部门办了各种复杂的证明和手续。所以，癌灵一号后来的制备过程实际上很简单，就是用生理盐水勾兑三氧化二砷成已知的适宜浓度就行了。仅仅是出于院内制剂保密的原因，才一直用癌灵一号的名称，也才一直把轻粉列为成分。
要证明以上过程其实很简单。胡晓晨家属和学生手中还保留有90年代前的针剂实物，拿到药检所检测一下成分就可以了。哈医大一院在药厂搬家过程中失去了很多原始资料，但在公安部门应该有原始的证明记录，在湖北化工厂也许可以找到购买记录。相关部门愿不愿意花这个精力去调查去彻底搞清真相可能才是问题。
关于疗法的发明。一直到90年代初，从发表的论文来看，中医科已经认识到治疗APL的特殊疗效。但不同医生的认识是不同的，以三个人为代表：
张亭栋（和李元善）的认识是模糊的，一直到1990年，他一直强调的是癌灵一号要和化疗联合，还要结和中医辨证，才能取得最好疗效（也没有超过单纯化疗）；他虽然明确提到对M3最有效，但文章中实际数据显示的是对白血病各型都有疗效，M3甚至不如别的类型。
孙鸿德第一次在回顾总结中明确癌灵一号治疗APL有特殊疗效。但是，他同样要结合中医辨证；并且，他刻意隐瞒了32例APL同时做化疗的事实。
胡晓晨是最早（1983年）撇开中医辨证和化疗，单用癌灵一号治疗急性白血病且注意到对M3最有效的人，但只发表了会议文章，影响不大；他的“单用癌灵一号”主张在中医科也不是主流。1991年后，他开始大量单用砷剂治疗M3取得高于单纯化疗的效果，但这已经是1995年的事了（110例APL的总结文章）。
以上是前五回的总结和补充。
话说到了1990年代初，经过中医科持续十多年的艰苦而低效的探索，已经模模糊糊认识到砷剂对M3有特殊疗效。这时，哈医大一院血液科作为生力军参加了进来。
实际上，血液科一开始也参加了砷剂治疗白血病的探索。早在1972年，普内科关继仁主任就接受任务用自制剂癌灵一号治疗慢性白血病。但关继仁1958年曾经用Fowler氏液治疗过慢性粒细胞白血病，结论是无效。所以他对此没有兴趣，让血液科王守仁去做。王守仁做了6例，这就是后来1973年发表的最早的那篇文章的背景。后来，普内血液组以及后来的血液科对癌灵一号治白血病都不屑一顾，认为离开化疗癌灵一号就一无是处，事实上中医科确实一直离不开化疗（除了胡晓晨的极少数病例）。
90年代后为什么血液科突然又有兴趣了呢？这个不得而知。毫无疑问，中医科已经取得的模糊认识对他们有极大的启示，他们看到了一个宝藏。
从1992年开始，血液科张鹏教授团队开始三氧化二砷治疗APL的临床和机制的研究。积累到1995年发表了一篇较以往任何文章都严谨、清晰的文章（发表在哈医大学报上）。显示对初治组30例，CR率达到73.33%；难治组42例CR率达到52.38%；其他疗法PR（部分缓解）的13例CR率100%；其他疗法CR的32例则全部进一步达到CCR（持续完全缓解）。这是第一次看到如此清晰的高于化疗的疗效。
同时，极为难得的是已经在骨髓细胞学基础上明确了其治疗机制是诱导分化和诱导凋亡。之前中医科的各种文章涉及到机制时主要用的“以毒攻毒”之类的无意义模糊语言。
砒霜虽然很毒，但它治疗APL却不是靠毒杀，而是“劝人为善”，让停留在早幼阶段的细胞进一步分化下去，变成正常的中晚幼和成熟粒细胞。也让一部分进入程序化死亡（即凋亡），这与化疗药物的“毒杀”是完全不同的。这两种机制都不在中医想当然的“以毒攻毒”的含义里。
但是当然，张鹏揭示的这个机制并不是他的原创。关于细胞凋亡现象，世界科学界从1965年就开始观察到；1972年才有“细胞凋亡”这个概念；之后在80年代后期开始由形态学慢慢转向分子生物学的研究。在血液细胞学的临床观察研究中引入细胞凋亡的概念要到90年代后才逐渐成熟。
所以，虽然哈医大早在80年代初就做了大量的癌灵一号治疗实体瘤和白血病的基础研究（主要包括细胞形态学和病理学），观察到了对肝癌动物模型的诱导凋亡现象。但他们可能不知道这就是“凋亡”，没有明确指出这个概念。（下图是哈医大一院内部研究资料汇编的截图）
在张亭栋1984年发表的文章中，引用了哈医大检验科和病理科的研究结果。显示，细胞形态学实际上也已经观察到了“诱导分化”现象；而在肝癌动物模型中也观察到了“凋亡”现象。但他对此毫无认识，依然执着于中医古老理论的“去腐生肌、去其邪实”说法，依然认为癌灵一号对肿瘤细胞有“特异性杀伤作用”。可见，如果没有正确的理论作为基础，你即使观察到了某种现象，也无法正确解释，更无法扩大观察、研究和改革应用。
所以，之前很多文章和研究者认为，哈医大只是发明了三氧化二砷治疗APL的药物和疗法，并不清楚其治疗机理，这是不成立的。至少到1995年，血液科张鹏团队就已经明确其机理是诱导分化和凋亡。
我也注意到胡晓晨在同一年（1995年）发表的一篇会议摘要，和张鹏同时，同一家医院，同一个疾病APL，一个治疗117例，一个110例，这两个数据太接近了。那么，他们是分别做的，还是共享数据？在张鹏的117例中有没有混入中医科的数据呢？有多少？这个无法知道确切的答案。
1996年，张鹏团队分别在《中华血液学》和《白血病》上发表文章，运用细胞形态学和体外细胞培养等实验技术，进一步阐明了三氧化二砷治疗APL的机制：诱导分化和凋亡。三氧化二砷至此不再是什么“以毒攻毒”的毒物，而是一种新的诱导分化剂。
当然，现代医学不可能仅仅满足于细胞水平的机制研究。这时，上海血液研所的团队入场了。
上海方面一开始并不相信哈尔滨的成果。据说（未经实际病历的证实），后来有两个用全反式维甲酸治疗后复发的病人，经哈医大胡晓晨教授远程指导用三氧化二砷注射液获得极大成功，这才引起极大兴趣。另一方面，张鹏教授为了获得分子水平的实验证明，也主动派人到上海联系合作。后来，大约自1995-1996年，上海血研所选择主要和张亭栋合作（其中故事很复杂，且都是口述历史，无法证实，本文不予详述），运用上海的高技术条件，在分子水平进一步证实了三氧化二砷治疗APL诱导分化和凋亡的机理，文章于1986年发表在《中华血液学杂志》上。文章端的高大上，内容也不必细表。作者有18位，其中，马军、张鹏、张亭栋是哈医大的，其他主要是上海血研所的，还有国外机构的。第一作者是陈国强。
更重要的是上海的国际视野，他们在世界血液学最权威的杂志《BLOOD》上连续发表了研究成果，引起了国际关注。此后，全世界都来研究三氧化二砷治疗APL，取得一个又一个的成果，这些成果里当然已经完全没有了中医中药的影子，全是现代医学最尖端技术和最先进理念的结晶。
现在，我们做最后一次总结：
1、韩太云发明了癌灵一号注射液（三氧化二砷和微量氯化亚汞），并不断改进，大约于1988年前后做成了只含三氧化二砷单体的癌灵一号注射液；后改名为713注射液，再改名为亚砷酸注射液。
2、哈医大一院中医科用癌灵一号治疗白血病进行了艰难探索，由于无法摆脱中医辨证、以毒攻毒等理论和联合化疗的束缚，导致进展极为缓慢，走了十几年的弯路；尽管如此，部分医生仍然逐步认识到癌灵一号对M3更有效；代表人物有三（张亭栋、孙鸿德、胡晓晨），其中胡晓晨在单用癌灵一号，对M3更有效，明确癌灵一号注射液的用法、剂量、疗程、防治并发症技巧等方面贡献尤为突出。
3、张鹏进一步明确了三氧化二砷治疗APL的各种临床分组的疗效，并首次清晰准确地描述了细胞水平的治疗机制。
4、上海陈国强等进一步在分子水平证实了哈医大的成果，并在后来的“双诱导”实践中发挥了作用（和哈医大马军教授一起），尤其在国际推广上起了关键作用。但上海与原创发明（无论药物还是疗法）无关。
5、三氧化二砷治疗APL之所以能成功，其理论基础在于：现代药剂学、白血病FAB分型的发展、分子生物学、循证医学。没有这些基础，花再长时间也不可能成功。
6、本系列只对最初的发明人之争做详细的分析。至于后来的专利权和国家科技奖之争，人物职业生涯的悲欢离合，众多半路杀入大咖的种种表演等等，虽然可能更令人拍案惊奇，但请恕我不敢、不能、不想写下去了。
好了好了，到此为止。
最后：
作为仅次于青蒿素的原创药物发明，开启了世界意义的“肿瘤凋亡治疗学”，被国际公认是“治疗APL最有生物活性的单个药物（三氧化二砷）”，关于它的发明人，饶毅教授曾感叹道：“其关键发现者，却默默无闻。”
我也不免一叹：其关键发现者，真的至今默默无闻！
(XYS20201212)