科兴新冠疫苗能否突破效力屏障？
作者：王晨光 来源：科学猫头鹰
科兴生产的新冠疫苗在巴西开展的3期临床试验今日宣告结束，预计周三公布结果。据某项目参与人透露，对新冠感染的防护有效率超过了可被国际普遍认可的50%门槛。
科兴利用传统灭活工艺生产的新冠疫苗在安全性方面可能不会存在太大问题，应该和常见的同类疫苗的副作用差不多。从有效性上看，根据前述项目参与人的消息，至少也达到或超过了50%，但即使再高，也难以高过国药同类灭活疫苗前几天自行报告的86%有效率。如果真能达到86%，那是相当不错了，因为灭活疫苗也有目前上市的mRNA疫苗所不及的优势，如对储运的温度要求没那么苛刻，如果成功上市，这对欠发达国家和地区的人民将是福音。
为什么科兴疫苗很难达到上市的两款mRNA疫苗（辉瑞和Moderna分别为95%和94%）和公布阶段性结果的牛津/阿斯利康的腺病毒疫苗（高达90%，最终结果还有待进一步试验数据确认）的预防效果呢？这可以从这些疫苗自身的性质得出部分解释。
从历史上开发成功的疫苗来看，灭活疫苗需要多次注射。通常，第一剂并不产生保护性免疫反应，仅仅是对免疫系统做了“初始化”。保护性免疫反应在第二或第三剂后才能形成。为什么会这样呢？这是由体内两类不同的免疫响应机制决定的，这就是“细胞免疫（注1）”和主要由抗体介导的“体液免疫（注2）”。
细胞免疫，顾名思义是免疫功能主要由细胞而非抗体来执行。细胞介导的免疫反应是由巨噬细胞、抗原特异性细胞毒T细胞、自然杀伤细胞（Natural Killer cells，NK）以及针对抗原而释放的各种细胞因子来执行的。
体液免疫是由细胞外的大分子（抗体、补体和某些蛋白质片段）介导的免疫反应。尽管有多种大分子参与，但B细胞产生的抗体最重要，因此体液免疫有时也被称为抗体介导的免疫。
细胞免疫构成身体对抗首次感染和再感染的第一道防线。体液免疫属于巩固“根据地”，身体加紧针对蓝军的作战演练，充分做好迎敌准备，让来犯之敌无处藏身。
病毒自然感染可同时诱导细胞免疫和体液免疫。减毒活疫苗的免疫反应与自然感染非常相似，而灭活疫苗引起的免疫反应主要是体液免疫，很少或没有细胞免疫参与。而且灭活抗原诱发产生的抗体浓度更容易随着时间的推移而降低。因此，一些灭活疫苗可能需要定期接种，以维持体内抗体水平。
重组抗原疫苗是这次新冠疫苗研发中使用的另外一种技术手段。利用表达的病毒蛋白质作为抗原，而非全病毒，属于亚单位疫苗。这种策略存在的问题是亚单位疫苗刺激身体产生免疫反应的能力较弱，所以通常辅以佐剂（注3）或者偶联上一个能增强免疫原性的物质。中国的三叶草生物制药公司和赛诺菲（Sanofi）都是采用这种技术，也因此都和葛兰素史克（GSK）合作，利用的就是GSK的佐剂技术。
mRNA疫苗虽然最终表达的也是蛋白质亚单位，但并不需要添加额外佐剂就能诱发很强的免疫反应。这又是为什么呢？原来，从单细胞生物开始，细胞就发展出一套识别“自己”和“非己”的能力，这种能力是靠细胞内感受外源物质并做出反应的机制赋予的。一旦病原突破了诸如皮肤或消化道粘膜等身体的物理屏障接触细胞，就会被免疫细胞上一类称为Toll样受体（TLRs）的分子识别，进而激活下游的免疫反应。
这种外源物质就包括了RNA核酸分子。mRNA核酸疫苗注射到体内后，核酸被TLR识别，发挥类似佐剂的作用，启动细胞内固有免疫（注4）反应。这套机制的活化和mRNA表达的蛋白质抗原一起，共同诱发了细胞免疫和体液免疫响应。这也解释了为什么两款上市的mRNA疫苗在第一剂后不久就表现出一定的保护作用，而且两剂结束后，在体内诱导的抗体水平甚至超过了自然感染的水平。
以上只是从不同疫苗的作用机制进行的分析，一款疫苗的最终保护效果需要上市前严格的3期临床试验和上市后长期的医学观察来确定。科兴的这款灭活新冠疫苗在巴西的临床试验结果如何，有怎样的预防效果，是否减轻新冠重症发生等问题，本周三将揭晓。
我们心怀希望，拭目以待。
（本文作者为生物学博士，原中国医学科学院研究员、北京协和医学院教授）
延伸阅读
注1：细胞免疫（Cell immunity）
又称细胞介导的免疫反应，产生抗体的B细胞没有被激活，而是一系列能直接或间接杀死被病原感染的宿主细胞的免疫细胞被激活。这些细胞包括有吞噬功能的细胞如巨噬细胞，以及自然杀伤细胞，它们能够直接杀死细菌和受感染的宿主细胞。随着适应性免疫反应的启动，辅助T细胞被激活，这些细胞有助于控制免疫反应，以确保清除引起感染的病原体。此外，抗原特异性细胞毒T细胞也被激活。这些抗原特异性细胞一旦被激活，就能够杀死被病原体感染的宿主细胞。
注2：体液免疫（Humoral immunity）
以B细胞产生抗体来达到保护目的的免疫机制，属于特异性免疫。体液免疫作用机制如下：当病原（细菌、病毒等异物）第一次感染人体时，会被非特异性免疫细胞所识别、吞噬和清除，而其中一部分细胞是抗原呈递细胞（Antigen-presenting cells，APC）。其中，在刺激B细胞方面主要是树突状（Dendritic cells，DC）细胞。抗原呈递细胞除了能吞噬、分解抗原，还能将分解的碎片（肽链）呈递给B细胞，使之活化、增殖，并经株落选择筛选出对抗原最具亲和力的IgM型抗体。抗体的变异区能与抗原产生专一性的结合，阻止感染正常细胞，并用另一端的Fc区与巨噬细胞结合，使巨噬细胞吞噬抗原，达到消灭病菌的目的。
活化的B细胞再过一段时间，通常大于四周，之后会把分泌的抗体由IgM转化为IgG型。IgG在人体的寿命比IgM长，大约6个月。受到第一次刺激的B细胞在4周后变为记忆B细胞，除了分泌IgG外，它还能在第二次感染时以更短的时间产生更多的抗体。同时，记忆B细胞在人体对特定抗原的感染而言是有终身的保护作用的。这也是注射疫苗能保护一个人长期免受特定病原感染的原因，在作用结束后记忆B细胞在遇到相同病原的时候可以快速产生浆细胞，浆细胞能稳定地产生大量的抗体，快速应对相同的病原，及早在形成威胁前将之消灭。不同病原具有特异性，故不同病原会有相应的记忆细胞存在。
注3：佐剂
简言之，佐剂是一些疫苗的制剂成分，有助于在接种疫苗的人体内产生更强的免疫反应。换言之，佐剂有助于疫苗更好地发挥作用。
以GSK的佐剂为例，这是一款以角鲨烯为主要原料的免疫制剂，商品名为AS03。曾用在A / H1N1流感疫苗Pandemrix和H5N1流感疫苗Q-pan中。这款佐剂的配方包括每剂含有10.69毫克角鲨烯、11.86毫克的DL-α-生育酚和4.86毫克的聚山梨酯80。
注4：固有免疫（Innate immunity）系统
又称先天性免疫或即时反应免疫。该系统在外来病原体侵入人体后几分钟到几小时内就会启动。先天性免疫系统由两道防线组成。第一道防线由皮肤（主要是表皮）、胃中的胃酸、消化道和呼吸道粘膜组成。第一道防线属于物理屏障，例如，鼻黏膜有过滤功能，可以阻止呼吸的大颗粒进入更深的呼吸道。第二道防线由细胞接触病原体刺激后释放到血液中的化学物质和细胞组成。
获得性免疫（Acquired immunity）
获得性免疫又称适应性免疫（Adaptive immunity），负责较复杂的对抗病原入侵的免疫反应，是对应固有免疫概念的。该系统在固有免疫反应完全激活后启动。最初，进入体内的抗原被特异性免疫细胞识别，然后以抗原抗体反应的形式启动级联反应攻击抗原。这种免疫系统还包括产生抗原的记忆，即将抗原的身份保存在记忆细胞中，以便将来同一病原体进入人体后，很快就能启动特异性反应。
(XYS20201227)