从新冠疫苗开始，莫德纳（Moderna）和辉瑞（Pfizer）正在重新发明疫苗
作者：Peter Loftus, Jared S. Hopkins and Bojan Pancevski翻译：李长青
两种领先的疫苗，包括BioNTech开发的一种疫苗，都是基于一种新的基因技术，可以帮助对抗一系列的疾病。
两种新冠疫苗领先晒出了强劲的结果，其影响可能会远远超出当前的流行病。这个技术的成功表明，基于基因技术的时机已经到来，这个技术可以为癌症、心脏病和其他传染病提供新的治疗方法。
在此之前，这是一种尚未经证实的技术，目的是传递有基因指令功能的分子载体信使RNA（mRNA）。mRNA疫苗之前从未被监管机构批准。现在它是Moderna公司的Covid-19疫苗的基础。
最近几天，Moderna和辉瑞的疫苗都显示可以预防90%以上的新冠病毒感染。这样的效果和一些传统疫苗一致，而开发时间只是后者的一小部分。
“这是21世纪的科学，”范德堡大学医学院预防医学教授威廉-沙夫纳说。他说，基于mRNA的新冠疫苗的积极数据预示着该技术可以用来抗击未来的传染病爆发。
自从新冠病毒作为一种世界性的威胁出现以来，卫生当局已经将疫苗视为世界回归正常所需的解药。疫苗的作用是至关重要的，只有足够的人受到保护，才能阻止病毒传播，对那些不能接种疫苗的人来说尤为重要。目前还有近50种基于不同技术的候选疫苗正在进行临床试验。
疫苗通常需要数年时间才能推向市场。老式技术需要研究人员花时间开发和培育病毒或分离病毒的蛋白质，这些蛋白质需要在注射后能够产生免疫反应。麻疹、带状疱疹和其他老式疫苗使用非活性或弱化的病毒来诱导身体建立保护。
制造过程通常在鸡蛋或大型生物反应器中进行，既费力又费时。根据2013年发表在《PLOS One》杂志上的一项研究，成功的疫苗通常需要十多年的时间才能开发出来。
mRNA有望通过利用人体自身的分子机制来缩短这一时间，本质上是教细胞如何制造一种类似于病毒的蛋白质，然后触发人体的免疫反应。
mRNA是细胞中的一种RNA，是一种天然存在的物质。它类似一种分子工蜂，携带DNA中的编码指令，让细胞制造蛋白质。鉴于它的作用，科学家们长期以来一直认为可以利用它将细胞变成微型药物或疫苗工厂。
有了mRNA，疫苗开发就成了一个工程问题，而不是科学挑战。医药公司一旦知道病原体的基因序列，就可以比较快地设计出mRNA疫苗。研究人员利用靶向病毒的基因序列，对能够对抗它的mRNA进行编程。
去年11月，美国国家过敏和传染病研究所的Anthony Fauci和John Mascola在《自然评论免疫学》杂志上写道：“mRNA有可能成为一个快速而灵活的疫苗平台。从基因序列开始，mRNA疫苗可以在几周内生产出来。”
快速的研发
Moderna成立于2010年，专注于mRNA，在得知冠状病毒表面发现的称为棘突蛋白的序列后的两个月内，为大约45人制作了足够的剂量，以开始其Covid-19疫苗的首次人体研究。
Moderna首席执行官Stéphane Bancel表示，有了这个平台，Moderna可以通过插入相关的mRNA片段来快速设计新的药物或疫苗。他将mRNA称为“生命的软件”。
德国BioNTech公司的联合创始人Ugur Sahin在查阅了新冠病毒的解码基因组后，于1月25日，也就是德国首次出现这种疾病的前几天，在他的家用电脑上勾画出了10种可能的mRNA疫苗的版本。其中一种作为目前新冠疫苗的基础。
他之后联系了辉瑞公司，辉瑞公司曾在2018年首次与BioNTech公司联合开发一种基于mRNA的流感疫苗，目前该疫苗仍在开发中。Sahin和他的妻子?zlem Türeci于2008年创办了BioNTech，并花了超过25年的时间研究mRNA。
领导辉瑞公司疫苗研究的Kathrin Jansen说，辉瑞公司被mRNA所吸引，是因为使用该技术的任何疫苗都可以快速制造，而且它有可能产生比传统疫苗更强的免疫反应。
Jansen博士说，RNA似乎比其他疫苗技术更能刺激免疫系统，既能产生抗体，又能诱导T细胞（识别和消除感染细胞的白血球）的反应。
“mRNA平台基本上是完全合成的。它是一个预先设定的分子，可以非常非常快速地制造，所以你不需要任何活的东西–没有活的病毒，没有活的细胞培养，没有鸡蛋，没有任何东西，”Jansen博士说。
mRNA是制药公司正在使用的一些新技术之一，是人类智慧在一代人中只能见证一次的大挑战。
阿斯利康公司（AstraZeneca PLC）和强生公司（Johnson & Johnson，J&J）的疫苗是基于另外一种技术，即使用一种普通感冒病毒来传递基因指令，教导人类免疫系统进行防御。普通感冒病毒经过改造，不会引起感染。
这种类型的疫苗技术构成了J&J公司的埃博拉疫苗方案的一部分，该方案今年被欧洲监管机构批准。J&J公司和阿斯利康公司的疫苗正在进行大规模的后期临床试验，可能会在未来几周或几个月内取得成果。
默克公司正在采取一种更为传统的方法，追求具有成熟技术的疫苗，这些疫苗采用一种弱化的病毒，通过繁殖产生免疫反应。默克公司表示，与其他技术相比，其疫苗可以对冠状病毒产生更持久的保护，但其研发时间比mRNA疫苗要更长。
尽管辉瑞和Moderna疫苗取得了积极的早期结果，但仍有很多未知数，包括保护能够持续多久，以及疫苗在某些高危人群（如老年人）中的效果如何。
Moderna和辉瑞公司都在等待更多关于疫苗的安全数据。美国食品和药物管理局（FDA）则在关注注射疫苗后的两个月内是否有任何严重的副作用出现。
mRNA疫苗具有一些在其他广泛使用的疫苗中并不常见的局限性。
疫苗必须在零下温度下储存，这需要卫生部门和医院竞相购置特制的冰柜。辉瑞公司创造了一种特殊的容器，以便在分发过程中保持针剂的低温，并建立了自己的分发供应链。
疫苗需要相隔三到四周注射两剂，才能产生适度的免疫反应，因此需要跟踪受试者，以确保他们获得两剂疫苗。
新疫苗带来新的认识
在遗传学快速发展的推动下，几十年前就有人开始了用mRNA工程来对抗疾病的努力。
免疫学家德鲁-怀斯曼（Drew Weissman）和分子生物学家卡塔琳-卡里科（Katalin Karikó）20多年前在宾夕法尼亚大学的实验室里开始研究mRNA。
魏斯曼博士说，他不仅对RNA引发抗病蛋白产生的潜力感到好奇，而且对其潜在的安全性也很感兴趣。
“它不会整合到基因组中，所以不会有机会发生不良的基因组事件，”魏斯曼博士说。他说，与此相反，在2000年初法国的一项研究中发现，一种不同类型的基于基因的疗法在免疫系统紊乱的患者中引起白血病等疾病。
卡里科博士于20世纪70年代末在她的家乡匈牙利开始研究mRNA，她说，30多年来，同行们对她的工作持怀疑态度。
当时还处于铁幕时代后的时期，由于资金缺乏，在位于塞格德市的第一个研究所里，她不得不经常去当地的屠宰场从牛脑中提取生物材料。
“这项技术直到现在才有机会证明自己——好在它正在证明自己，”卡里科博士说。
魏斯曼博士从卡里科博士那里得到了mRNA材料，后者一直在肿瘤细胞中进行研究。魏斯曼在某些免疫细胞中测试了样本。“结果是惊人的，”他说。
当研究人员开始在动物身上测试mRNA时，出现了问题，在动物身上注射mRNA会引发免疫反应，进而引起炎症，高剂量会导致小鼠死亡。
魏斯曼和卡里科开始通过对mRNA进行修改来克服炎症问题。
他们发现，改变核苷——RNA的构件——可以帮助RNA注射到体内后避开会引起炎症的免疫反应，同时仍然允许RNA进入人体细胞，传递指令，开始生产所需的蛋白质。
魏斯曼和卡里科为他们的工作申请了专利，宾大后来将该技术通过中介公司授权给Moderna和BioNTech。2014年，卡里科加入BioNTech，并担任高级副总裁。
Moderna公司花了几年时间打磨其技术。一个障碍是找到合适的外壳，能够将mRNA带往人体细胞中的目标，而不会在中间被人体的酶破坏。
该公司将其mRNA封闭在一个脂肪纳米颗粒形成的保护性外壳中。该公司于2015年开始在人身上试验mRNA。
Moderna还在几年前开始与美国国家卫生研究院的研究人员合作，制作针对某些传染病的针剂。这一合作为两个组织的团队在1月份迅速开始合作研发新冠疫苗铺平了道路。
mRNA疫苗的早期成功“鼓励我们将该技术在未来用于其他疫苗靶点，”纽约大学Langone Health的疫苗中心主任Mark Mulligan博士说。
Moderna公司正在临床试验几种预防性mRNA疫苗，其中包括一种针对巨细胞病毒的疫苗。这种病毒是一种常见的病毒，被感染孕妇的的婴儿会出现健康问题。在早期的研究中，该疫苗总体上是安全的，并诱导了所需的免疫反应。试验仍在继续。
Moderna还在与默克公司试验基于mRNA的治疗性疫苗是否可以治疗癌症。该治疗方法是根据每个患者的肿瘤细胞中发现的突变为其定制疫苗。Moderna公司本月表示，在一项小型、早期阶段的研究中，当与默克公司的癌症药物Keytruda一起注射时，该疫苗在一些头颈部癌症患者中显示出希望。
BioNTech正在继续推进治疗癌症的mRNA疫苗，包括乳腺、皮肤和胰腺的肿瘤。该公司有几种癌症疫苗正在开发中，包括一种正在进行中期测试的皮肤癌疫苗。
Sahin博士说，免疫力下降或病毒突变会使传统疫苗的效果降低，mRNA疫苗的优势之一是可以快速调整。
Sahin博士说，监管机构的授权可能会带来“全新的药品类别”。
(XYS2020126)