没完没了的羟氯喹肥皂剧
作者：李长青
昨天，一篇关于羟氯喹联合阿奇霉素治疗新冠肺炎的论文发表，引起了部分媒体的关注。一度在这个问题上被怼得焦头烂额的白宫也一下子扬眉吐气起来，福克斯新闻当然也不能放过，认为这个研究堵死了所有反对这个药物的专家，也证明了报道负面消息的媒体是假新闻。
根据这个论文所发布的结果，羟氯喹联合阿奇霉素可以让住院的新冠肺炎病人死亡率降低一半。那么这个研究真的证明了这个药物组合的神奇疗效吗？还是老办法，要看一个研究靠不靠谱，不能看媒体的报道，我们一定要看原文。
这篇论文发表在《国际感染病杂志（International Journal of Infectious Diseases）》上，是一份开源杂志，影响因子三点多，好像还算靠谱的杂志。论文的作者来自位于底特律的一家医院，名为亨利福德医疗系统（Henry Ford Health System）。是正规的医院，不是非专业人士瞎编的。
确定了来源，那么下一步就是看试验的质量。试验质量主要看试验的设计。最高质量来自随机双盲安慰剂对照设计的临床试验，这种设计尤其是适合自愈占大部分，死亡和重症占少部分的疾病，因为只要这样的设计才能确定是药物起了作用，而不是安慰剂效应，或者只是贪天之功，或者是因为医生护士的偏心偏向。如果是临床结局比较差的疾病，比如晚期恶性肿瘤，而治疗又很有希望的情况，也可以用队列观察的方法。而队列观察又分为前瞻性和回顾性。前瞻性相比回顾性质量更高，原因是回顾性会受到更多干扰，数据也更加不完整，也更容易被操纵产生研究者想要的结果。
这个研究是回顾性的，而且不是质量一般差的回顾性研究。差在哪儿呢？
第一、研究者有意或者无意的漏掉了一部分病人。这个研究原本纳入2948次住院。因为各种原因筛掉了一部分病例，最终统计分析的是2541名病人。请注意，前面是住院，后面是病人。这里面有4.1%是重复住院，被筛掉了，还有9%还在住院，也被剔除在外了。因为筛掉了，文章里就没有再介绍这些人的情况，有没有第一次住院时活着出去，第二次住院死掉的？依旧住院的那将近一成病人，在文章投稿后有没有死掉的。这些都统计进去的话，最终的结果会不会改变？就像我所说的，这都是回顾性研究的弊端，太多不确定和不可靠。
第二、还是和设计相关，因为是回顾性分析，有些可能影响结论的变量无法控制。比如谁用药谁不用药，是医生根据个人的倾向和每个病人的情况决定的。有一个显而易见的影响因素，就是选择性用药的问题。因为羟氯喹和阿奇霉素都有影响心脏电活动的副作用，所以在选择用药者时，要避开那些有高危心律失常风险的病人，包括有心脏病史的，心电图异常的，同时服用抗心律失常药物的等等。有这些高危因素的人一般就不会用药，反之，用药的大致是心脏较为健康的人。而新冠肺炎死亡的一个高危因素就是合并心脏病。这样一来，所谓的药物疗效就不能排除是病人基础状况的影响。
第三、作为回顾性研究，这个报告也有很多不完善的地方。比如没有记录其他重要的影响因素，比如病人的身体状况、死亡病例的时间分布等等。前不久《柳叶刀公共卫生》杂志刚刚发表了一项研究，提示病人的虚弱程度和死亡率呈正相关。而虚弱状况是可以通过常规的病历记录得到的。病例的时间分布也很重要，因为几乎所有接诊新冠肺炎的医疗机构，死亡率随着时间的推移都有下降的趋势，原因是医护经验的积累。
第四、药物混杂因素。文章中还暴露出了一个重要的影响因素，那就是糖皮质激素的应用。使用羟氯喹的患者中，同时使用激素的比例是不用羟氯喹的两倍还多。而已经有质量比较好的研究证实低剂量糖皮质激素地塞米松可以降低新冠病人的死亡率。
第五、所谓用药较早的说法不通。该研究的作者“谦虚”的表示他们的结果并不代表其他证实羟氯喹无效的试验是错了。结果不一样的原因可能是他们是病人入院第一天就用药，而其他研究用药就比较晚。他举例说纽约25家医院的研究用药普遍较晚，结果被纽约的流行病学专家，阿尔巴尼大学公共卫生学院副教授罗森博格，也是那项研究的主要作者直接打脸：根据论文报告，纽约病人的平均开始用药时间也是入院一天内。
这篇文章一出来，就遭到了大量医学专家的驳斥，除了上面的流行病学专家罗森博格，加拿大蒙特利尔皇家维多利亚医院的几位医生联名写信给《国际传染病学杂志》，提出强烈质疑。此外，美国食品药品管理局因为英美两国的临床试验都没有发现羟氯喹的益处后，也收回了之前引起巨大争议的紧急应用授权。现在再给新冠病人用羟氯喹，严格意义上来说属于违法。
当然了，既然是总统曾经热情赞扬和推荐过的药物，还是会有人对这项研究欢欣鼓舞的。比如在网上大肆推销自创羟氯喹+阿奇霉素+锌制剂鸡尾酒疗法的纽约家庭医生泽伦克。他曾谎称他的疗法获得了FDA的批准，被证明撒谎后狡辩说他只是医生，不是研究人员，分不清FDA批没批准。底特律这项研究一出，泽伦克又迫不及待的跑出来，说他们的研究将病死率降低一半，他的疗法则能降低八成，忽然又以研究人员自居了。
另外一个热情赞扬这项研究的是川普的贸易顾问纳瓦罗，此人不可小觑，据说在川普内阁讨论新冠疫情时，他的意见比Fauci管用。不过也就在那个圈子吧，圈子外面的医学界没人把他当回事。
羟氯喹与新冠的剧情，本可以是医疗圈子里的一出小品，因为有了川普加戏，变成了没完没了的肥皂剧。不知道何时是个头。
(XYS20200707)