新华社长春7月27日电（记者赵文君、齐中熙）据国务院调查组消息，长春长生公司违法违规生产狂犬病疫苗案件调查工作取得重大进展，已基本查清企业违法违规生产狂犬病疫苗的事实。
记者在现场看到，该企业的相关文件已被查封；调查组询问相关人员的书证34份，取证材料1138页，利用查获的计算机还原了实际生产记录和伪造的生产记录。公安机关已追回犯罪嫌疑人丢弃并意图损毁的60块电脑硬盘。
按照有关规定，疫苗生产应当按批准的工艺流程在一个连续的生产过程内进行。但该企业为降低成本、提高狂犬病疫苗生产成功率，违反批准的生产工艺组织生产，包括使用不同批次原液勾兑进行产品分装，对原液勾兑后进行二次浓缩和纯化处理，个别批次产品使用超过规定有效期的原液生产成品制剂，虚假标注制剂产品生产日期，生产结束后的小鼠攻毒试验改为在原液生产阶段进行。
为掩盖上述违法违规行为，企业有系统地编造生产、检验记录，开具填写虚假日期的小鼠购买发票，以应付监管部门检查。
据介绍，7月6日至8日，药品监管部门对长春长生公司进行飞行检查时，发现企业违法违规生产行为，随即责令企业停产。此后，长春长生公司为掩盖事实，对内部监控录像储存卡、部分计算机硬盘进行了更换、处理，销毁相关证据。7月15日，国家药监局检查组再次进驻长春长生公司进行调查。
记者了解到，公安机关已对长春长生公司违法违规生产狂犬病疫苗案件开展立案侦查。截至25日，公安机关依法对长春长生公司董事长高某芳等16名涉嫌犯罪人员刑事拘留，冻结涉案的企业账户、个人账户。案件侦办工作正在进行中。
另据中国疾病预防控制中心不良反应监测数据，近几年注射狂犬病疫苗不良反应未见异常。长春长生公司生产的狂犬病疫苗接种后不良反应发生率为万分之0.2，未见严重不良反应。2017年我国狂犬病发病人数为516人，近几年呈逐年下降趋势。
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湖北40万支百白破疫苗效价不符被指设备故障所致
【财新网】（记者 宿慧娴 实习记者 陈天心）几十万支百白破疫苗出现效价不达标，究竟原因何在？
近日，长生生物科技股份有限公司（ 002680.SZ ，ST长生，下称长生生物）疫苗案不断升级，持续引发社会热议。相比之下，对同期被发现“问题百白破疫苗”的武汉生物制品研究所有限责任公司（下称武汉生物）问题的解读，直到7月27日才有了官方回应。湖北省食品药品监督管理局今天宣布：效价不达标系分装设备短时间故障导致待分装产品混悬液的不均匀所致。
财新记者从多位疫苗界专业人士处了解到，“分装设备短时间故障”属于工艺控制的问题。一位疫苗研究者解释，由于疫苗生产时，抗原需要与佐剂吸附，而佐剂是乳白色絮状沉淀物，在使用和分装时都要用力摇匀，保证是均匀的状态才可，“对武汉所这样的成熟疫苗企业来说，很不应该。”一位疫苗业内人士说。
“充分混合均匀是一个关键步骤。” 前上海市疾病预防控制中心免疫规划科主管医师陶黎纳说。他解释，百白破疫苗对充分摇匀的要求非常高，无论是使用、分装还是注射，都需要充分摇匀，以保证每瓶疫苗的浓度统一且符合要求。“这里指的摇匀还并非普通的摇匀，需要用手拿着液体瓶子的两端，左右震荡式摇匀。如果接种了浓度偏低或偏高的百白破疫苗，会增加不良反应的几率。”
至于分装设备为何出现故障，如何出现故障，湖北药监局未作进一步解释。
“百白破事件”最早应追溯到2017年11月3日。彼时原国家食品药品监管总局新闻发言人介绍，中国食品药品检定研究院检出长生生物、武汉生物生产的共两批吸附无细胞百白破联合疫苗效价指标不符合标准规定。且涉事的65.31万支疫苗已经销往山东、重庆、河北三省市，共计35.92万人接种了问题疫苗。
其中，武汉生物所产的共40.05万支百白破疫苗销往重庆和河北。最新通报显示未使用的疫苗全部封存并由涉事企业召回并销毁。目前，涉事省市均启动补种。此前，山东省疾控中心表示从武汉生物处购买补种疫苗一事一度令家长们对事件质疑高发。截至目前，长生生物暂未公布出现效价问题的原因。
不同于长生生物百白破车间已停产，武汉生物在对发现问题整改后，已经恢复了百白破疫苗的生产。湖北省食品药品监督管理局表示，中检院对武汉生物整改后连续生产的30批百白破疫苗进行效价测定，结果全部符合规定，结合现场检查，允许恢复生产。同时，湖北省食药监已派出督查组加强对武汉生物制品研究所有限责任公司的监管。
除长生生物和武汉生物之外，国内另一家获批签发生产百白破疫苗的云南沃森生物技术股份有限公司也曾不同程度地卷入“问题百白破疫苗”。中国食品药品检定研究院公开的2017年生物制品批签发年报显示，沃森生物生产的批号为F201605004的吸附无细胞百白破联合疫苗的百日咳效价不符合规定，涉及约3.25万人份。
根据国家卫生健康委员会官网介绍，百白破疫苗是百日咳、白喉、破伤风三合一疫苗。2017年的批签发数据显示，百白破疫苗是出现质量问题的重灾区。2017年申请签发的疫苗有50个品种，共4404批，其中16批(约计 80.68 万人份)不符合规定。而这之中，9批与百白破疫苗有关。而也是在2017年，百日咳病例数大增。根据国家卫生健康委员会公布的历年传染病报告，2014年、2015年、2016年和2017年的病例数分别为0.34万、0.67万、0.56万和1.04万。
近日，189个婴儿痉挛症家庭于网络上实名质疑武汉生物制造的百白破疫苗与婴儿痉挛症有关，引起了公众广泛热议。
据财新记者了解，主流医学界已经否认百白破疫苗与婴儿痉挛症的直接因果关系，更倾向于疫苗是触发因素，而非根本原因。但因婴儿痉挛症实属罕见，而疫苗工艺也极为复杂，目前并没有大规模、高质量的研究对这二者关系进行进一步的阐述。虽然“痉挛”赫然出现在百白破疫苗的罕见不良反应当中，但截至目前，国家药品不良反应监测中心暂未记录有百白破疫苗导致的痉挛病例。■
附：效价指标不合格的百白破疫苗相关问题解答
来源：中国疾病预防控制中心网站
2017年11月05日 发布
一、效价指标不合格的百白破疫苗涉及哪些企业和批号？
根据11月3日国家食品药品监管总局发布信息：长春长生生物科技有限公司生产的批号为201605014-01、武汉生物制品研究所有限责任公司生产的批号为201607050-2的百白破疫苗效价指标不符合标准规定。
二、如何查询儿童是否接种了效价指标不合格的百白破疫苗？
儿童家长或监护人可以查看儿童预防接种证上的百白破疫苗接种记录，与公布的疫苗生产企业和批号进行对照，判断是否接种了相应批号的不合格百白破疫苗。也可以咨询接种单位，由接种单位协助查询所接种百白破疫苗的批号，判断是否接种了相应批号的不合格百白破疫苗。还可以拨打12320卫生热线咨询。
三、接种了效价指标不合格的百白破疫苗会影响免疫效果吗？
该两批次百白破疫苗效价指标不合格，可能影响免疫保护效果。国家卫生计生委和河北、山东、重庆三省（市）卫生计生部门正在组织专家对该情况进行评估，根据评估结果将采取相应措施，妥善处理。
四、效价指标不合格的百白破疫苗安全吗？
中国食品药品检定研究院对企业报请批签发的疫苗，逐批进行安全性指标检验，经查批签发记录，该两批次疫苗安全性指标符合标准。接种该两批次疫苗安全性风险没有增加。
五、儿童接种过百白破疫苗还会患百日咳、白喉、破伤风吗？
接种百白破疫苗是预防儿童白喉、破伤风和百日咳的有效措施。按照国家免疫程序，百白破疫苗需接种4剂次，分别于3、4、5月龄和18月龄各接种1剂次，完成4剂次接种的儿童可得到较好的保护效果。相关研究显示，百白破疫苗预防典型百日咳的效力约85％，因此，即使接种了百白破疫苗的儿童，少部分人也有可能罹患百日咳。百白破疫苗预防儿童破伤风的保护效力为80-100%，完成4剂次接种可为青少年期提供有效保护。百白破疫苗对白喉的保护效果较好，接种3剂次以上的疫苗保护效力约为95%。
六、我国百日咳、白喉和破伤风疾病发生情况如何？
我国在20世纪60-70年代百日咳年发病率在100/10万-200/10万。自上世纪60年代开始接种百白破疫苗，1978年就将百白破疫苗纳入国家计划免疫，百白破疫苗普遍使用后,发病率大幅度下降。2008年以来，全国百日咳报告发病率控制在0.5/10万以下。
我国除新生儿破伤风外，其他人群破伤风不属于法定报告传染病。
2007年至今，全国无白喉病例报告。
七、百日咳、白喉和破伤风病人临床表现有哪些？
百日咳是由百日咳杆菌引起的急性呼吸道传染病，传染源为百日咳病人，通过飞沫传播。临床症状为阵发性痉挛性咳嗽，咳后吸气有特殊“鸡鸣”样高亢声，咳嗽症状可持续2-3个月。本病多发生于＜5岁儿童，尤以＜6个月婴儿发病率较高。
白喉是由白喉杆菌引起的急性呼吸道传染病。其临床特征为鼻、咽、喉等处黏膜充血、肿胀，并有灰白色假膜形成，导致呼吸障碍以及外毒素引起的中毒症状。
破伤风是由破伤风杆菌引起的一种感染性疾病。破伤风杆菌常见于土壤中。皮肤创伤时，破伤风芽孢可被带入伤口，破伤风杆菌在厌氧环境下可产生破伤风毒素，引起破伤风特有的肌肉强直、阵发性痉挛为主的症状。在发生皮肤创伤时，尤其是存在上述感染因素时，应及时到医院就诊。医生会根据创伤情况，选择合理的治疗方案，必要时使用破伤风类毒素或/和破伤风免疫球蛋白进行暴露后预防。
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证监会深夜公布退市新规 危害公众健康安全一票否决
【财新网】（记者 朱亮韬）7月27日深夜，证监会推出强制退市制度新的适用条件：危害公众健康安全。 这被认为是针对疫苗生产造假的长生生物（ 002680.SZ ）量身定制。
这项新规全称是《关于修改的决定》，对2014开始实施的强制退市制度再次做出重大修订，首次提及“上市公司涉及国家安全、公共安全、生态安全、生产安全和公众健康安全等领域的重大违法行为，证券交易所应当严格依法作出终止上市的决定”。
近期，疫苗生产上市公司长生生物因狂犬疫苗生产过程缺乏记录、百白破疫苗效价指标不合格等问题而引起舆论强烈声讨。根据7月27日国务院调查组的最新消息，长春长生公司违法违规生产狂犬病疫苗案件调查工作取得重大进展，已基本查清企业违法违规生产狂犬病疫苗的事实。依照证监会的退市新规来看，一旦后续长生生物被认定在疫苗生产上存在重大违法行为，上市公司或将因此被强制退市。
2018年年初，证监会已经在筹划这一轮修改退市规则，并在3月份发布了《退市意见》修改征求意见稿，沪深交易所也配套发布了《上市公司重大违法强制退市实施办法》（征求意见稿），准备正式修改规则。不过对比前后文件来看，因涉及国家安全、公共安全、公众健康安全领域的重大违法行为而退市的具体规定是新增内容。
有证券行业律师对财新记者表示，在此前的文件中，也有提及“因其他重大违法行为而退市”的情形，这次正式文件是细化了规定。此前交易所的配套文件征求意见稿中确实提到了，上市公司因重大违法退市的情形，包括交易所可根据上市公司违法行为的事实、性质、情节以及社会影响等因素认定的其他情形这一兜底条款。
证监会在官网通告中表示，这次对退市制度的修改完善，对于进一步健全资本市场功能，增强市场主体活力，塑造理性投资文化，形成优胜劣汰的良好机制具有重要意义。对有关重大违法公司，特别是严重危害市场秩序，严重侵害群众利益，造成重大社会影响的，坚决依法实施强制退市。
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长生生物狂犬病疫苗生产造假事实意味着什么
【财新网】（记者 邸宁 马丹萌 宿慧娴）长生生物科技股份有限公司（ 002680.SZ ，下称长生生物）违法违规生产狂犬病疫苗案件的相关造假事实进一步披露。7月27日，据新华社报道，国务院调查组已经基本查清案件事实，该企业为降低成本、提高狂犬病疫苗生产成功率，违反批准的生产工艺组织生产。据财新记者向多位业内专家求证，已披露的企业行为对疫苗的最终检定结果有重要影响。此时，距离国家药监局最初披露案情已有两周。
具体违法违规行为包括：使用不同批次原液勾兑进行产品分装，对原液勾兑后进行二次浓缩和纯化处理，个别批次产品使用超过规定有效期的原液生产成品制剂，虚假标注制剂产品生产日期，生产结束后的小鼠攻毒试验改为在原液生产阶段进行。
多位专家告诉财新记者，这些行为将对狂犬病疫苗安全性和有效性产生影响。
调查组还披露，为掩盖上述违法违规行为，企业有系统地编造生产、检验记录，开具填写虚假日期的小鼠购买发票，以应付监管部门检查。
目前，长春长生生物科技有限责任公司（下称长春长生，是长生生物的全资子公司，为业务实体。）相关文件已被查封，相关人员的书证34份，取证材料1138页，用查获的计算机还原了实际生产记录和伪造的生产记录。公安机关已追回犯罪嫌疑人丢弃并意图损毁的60块电脑硬盘。
财新记者了解到，国家药监局于7月6日赴吉林对长生生物进行飞行检查，并于7月13日晚上12点向企业内部发布检查结果通知，长生生物高管当晚赶赴吉林省药监局进行沟通。 此后，该公司为掩盖事实，对内部监控录像储存卡、部分计算机硬盘进行了更换、处理，销毁相关证据。
7月15日，长生生物被国家药品监督管理局（下称国家药监局）通报存在生产信息造假等问题，但造假细节未被披露。国家药监局和吉林省药监部门组织专家和工作人员再次向企业派驻调查组。
7月22日，舆情进一步发酵后，国家药监局有关负责人首次露面对案情作出解读，但对于企业造假企业仍未作出详尽披露。此后国家领导人均对案情作出批示，要求一查到底，及时回应公众关切。
7月23日，公安部门对该案件进行立案调查，长生生物董事长高俊芳等15名企业高管被带走调查。7月25日，国务院调查组进驻长生生物工厂，财新记者在现场看到，四辆中巴车和多辆警车、吉林省药监局车辆陆续驶入工厂。
本次案件引发公众对疫苗的信任危机。造假事实何时开始？是一次性的还是长期性的？已上市批次的狂犬病疫苗质量究竟有没有问题？长春长生生产的其他疫苗是否同样存在问题？
影响疫苗安全性和有效性
根据国务院调查组消息，该企业为降低成本、提高狂犬病疫苗生产成功率，违反批准的生产工艺组织生产。多位专家告诉财新记者，这些行为将对狂犬病疫苗安全性和有效性产生影响。
长春长生具体违法违规行为包括使用不同批次原液勾兑进行产品分装，对原液勾兑后进行二次浓缩和纯化处理，个别批次产品使用超过规定有效期的原液生产成品制剂，虚假标注制剂产品生产日期，生产结束后的小鼠攻毒试验改为在原液生产阶段进行。
北京大学医学部基础医学院免疫学系副主任王月丹告诉财新记者，由于不同批次原液有效期可能不同，可能导致成品疫苗在有效期内会部分失效，从而效价不合格；对原液勾兑后进行二次浓缩纯化，也会影响效价。
此前，一位接近长生生物的人士曾向财新记者表示，长春长生造假事件涉及未按照规定进行动物试验。
本次披露的信息中，长春长生将本应在生产结束后的小鼠攻毒试验改为在原液生产阶段进行，多位专家表示，该行为还可能影响疫苗安全性的评定。
“攻毒实验主要是测试成品疫苗试剂的安全性，一般来说做攻毒实验我们会使用最终试剂，因为这是最终打给人的配方。但是如果使用原液，这不涉及佐剂和防腐剂等成分，这个结果是不可信的，因为最后上市的疫苗不仅仅有原液，还有很多其他东西。这个结果也不具有代表性。”厦门大学疫苗工程技术研究中心一位专家告诉财新记者。
用原液进行效价攻毒试验，可能与成品的结果不一致，造成未来成品疫苗效价指标不合格，“任何处理都可能导致抗原的免疫原性改变，所以攻毒要用成品而不是原液。”王月丹同样对财新记者表示。
一位疫苗业内人士进一步对财新记者解释，狂犬病疫苗成品检定中至少有两处需要动物实验，除了攻毒实验，还有效力测定环节，要将疫苗接种在动物体内，检测抗体产生情况，该环节是疫苗有效性的最主要评价指标。
国家药品和生物制品质量检验最高机构中国食品药品检定研究院（下称中检所）百白破疫苗与毒素室副主任马霄曾对媒体介绍，效价测定用实验动物要经过严格筛选，经疫苗免疫后，在模拟微生物侵袭感染的环境中进行攻毒。
此前，财新记者多次向长生生物副董事长张洺豪求证，张洺豪均表示，企业的确存在管理疏忽和流程问题，但否认存在造假和产品质量问题，不过，张洺豪表示自己虽然持股，但不参与企业日常经营，具体到生产工艺和造假细节，自己“不懂也不知道”。
企业前世今生
在本次狂犬病疫苗违法违规生产事件中，长生生物的发展历史亦受到公众质疑，私有化过程被再次调查。
根据公开资料，长生生物控股股东高俊芳、张友奎、张洺豪是一家三口，为一致行动人，三人合计持股其中，64岁的高俊芳为公司董事长、总经理、财务总监，持股比例18.18%。张洺豪为高俊芳之子，担任副董事长、副总经理，现年37岁，持股17.88%。张友奎为高俊芳丈夫，任副总经理，现年65岁。另外，张有奎的妹妹张敏和张雯也位列公司前十大股东。
长生生物创立于1992年8月18日，前身为长春长生实业股份有限公司（下称长生实业），是一家从事人用疫苗研发、生产、销售的企业，注册资本3000万元。该企业最早由长春生物制品研究所有限责任公司（下称长春所）、长春生物高技术应用研究所、长春生物制品研究所生物技术服务中心经销部共同发起。
长春所许多退休工人都告诉财新记者，高俊芳出身农村，从长春市一所中专毕业后进入长春所，最早是一名出纳。一位退休工人回忆，高俊芳“能说会道，很有办法，只要是有用的人，她都能拉拢过来。”
1994年，时任长春所财务处处长的高俊芳调至长生实业任副总经理，时任长春所办公室主任王玉春告诉财新记者，高俊芳进入长生实业后，将总经理李长太架空，不久后李长太回任长春所副所长，高俊芳任长生实业总经理。王玉春告诉财新记者，高俊芳之所以能担任长春所和长生实业总经理，是因为得到时任长春所所长张嘉铭的“保护”。多位退休员工也向财新记者证实，高俊芳和张嘉铭的关系是“公开的秘密”。张嘉铭已于2017年初去世。
“高俊芳到长生实业后，带走了所里的狂犬病疫苗产品，甚至是生产用的罐子等设备，刚开始说是借的，但后来没有还回来。”一位长春所退休员工告诉财新记者，长生实业刚成立时，每位员工出资4000元购买股份公司原始股，但两年后，公司以8000元的价格回购了他们手中的股份。
公开资料显示，1995年和1996年，长生实业对内部职工股份进行了两次清理，收回了内部职工所持的全部股权。
1996年起，长生生物又被逐渐转移至长春高新技术产业（集团）股份有限公司（ 000661.SZ ，下称长春高新）名下，后者持长生生物股权比例最高曾达80%。长春高新于1993年成立，是由长春高新技术产业发展总公司以定向募集方式设立的企业，为国有控股企业，于1996年上市。
在此期间，高俊芳曾同时担任长春高新高管。2000年，高俊芳任长春高新董事、总经理，后改任该公司董事、副董事长，此时她同时担任长生生物董事长兼总经理。
此后，高俊芳一家逐步购入长生生物股份。2004年4月21日，长春高新将所持有的长生生物全部59.68%股权转让。其中，高俊芳以每股2.4元的价格取得长生生物25%股权，共计3375万元。此次股权转让被指价格过低，涉及国有资产流失。目前，长春市国资委已经要求长春高新提供转让资料。
至2010年8月，高俊芳以30%持股比例成为长生生物最大股东。张洺豪则以25%持股比例成为公司第二大股东，此外，张友奎亦持股1.12%。2015年12月，长生生物借壳黄海机械股份有限公司，在深圳证券交易所上市。彼时公开信息披露，公司控股股东、实际控制人为高俊芳、张洺豪和张友奎。2017年2月，长生生物董事会审议通过《关于选举公司副董事长的议案》，选举张洺豪为公司副董事长。
长生生物年报显示，2015年-2017年该公司冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）批签发数量分别约为254万人份、176万人份和355万人份，其中2017年批签发数量位居全国第二位。同时，该公司还有二倍体细胞狂犬病疫苗在研。除冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）外，该公司在售产品还包括冻干水痘减毒活疫苗等6个品种，2017年，该公司一类和二类疫苗批签发数量分别为577万人份和1011万人份。长生生物2017年营业收入达15.53亿元，净利润5.66亿元。
7月27日，国务院调查组对长生生物消息披露当晚，证监会主席刘士余签署强制退市修改决定。决定明确上市公司涉及国家安全、公共安全、生态安全、生产安全和公众健康安全等领域重大违法行为，证券交易所应当严格依法作出暂停、终止公司股票上市交易的决定的基本制度要求。
疫苗忧患何时休？
事实上，近年来疫苗安全性和有效性问题层出不穷。违法违规事件出现了新的趋势。
生产环节的安全隐患并非个案。2009年原国家食品药品监督管理局曾披露，河北福尔制药股份有限公司和江苏延申生物科技股份有限公司生产的7批次人用狂犬病疫苗效价低于国家标准，涉及疫苗数量21.58万支。2010年，江苏延申生物科技股份有限公司承认其于2008年生产的4批次狂犬病疫苗效价不合规，涉及疫苗数量约18万支。2013年，大连金港安迪生物制品有限公司故意造假，在狂犬病疫苗种违法添加核酸物质，被撤销GMP证书。
“从一个更长的历史视野看，我们发现近年来疫苗安全事件开始向生产环节集中，而不是传统的非法经营和违规接种。”一位长期关注药品监管法规的专家对财新记者说。
该专家表示，转折点就发生在2008年机构改革，取消药品监管省以下垂直管理，实施分级管理。
在本次狂犬病疫苗事件中，国家药监局根据举报线索，进行飞行检查发现了这一问题。“实际上疫苗安全监管重在日常，不是靠有限的飞行检查能解决的，属地管理使得日常监管事权下沉到地方，但基层监管能力和技术水平与专业化疫苗生产不匹配，导致产管脱节。”上述专家对财新记者说。
早在2017年11月，长生生物曾被发现百白破疫苗效价不符，但处罚决定直到此次事发才作出。
7月18日，吉林省食药监局下发对长春长生行政处罚决定称，该公司吸附无细胞百白破联合疫苗（批号：201605014-01）经检定有效性不符合规定，处罚款344.29万元。该批疫苗于2017年11月被发现效价不合规，全部销往山东市场，共计25.26万支。
同时被发现百白破疫苗效价不合格的还有武汉生物制品研究所有限责任公司，涉事疫苗40.05万支，全部销往重庆、河北两地。